Duke Nukem po raz trzeci staje do walki z przestępcami, mafiosami i rasą obcych, którzy chcą przejąć kontrolę na Ziemi. Akcja gry umiejscowiona została w XXI wieku. Przenosimy się do Los Angeles, gdzie obcy zamieniają mieszkańców w obrzydliwe monstra. Do walki z nimi oddano nam spory arsenał broni i wiele gadżetów (m.in. noktowizor, plecak odrzutowy).
Gra stała się przełomem ze względu na użycie trójwymiarowego środowiska, po raz pierwszy w serii tej gry, oraz wprowadzenie rozgrywki sieciowej.